L'élastine
Dans la structure cutanée, sur la couche porteuse de la peau: le derme.
Celui-ci contient entre autre de l'élastine, responsable du tonus, de l'élasticité, et du collagène qui confère à la peau sa fermeté.
Les protéines, qui comptent parmi les composants de base de tout être vivant, peuvent être de deux sortes :
les protéines de fonction et les protéines de structure.
Les premières sont, notamment, les enzymes.
Les secondes sont les protéines constitutives des membranes cellulaires, tissus, etc. Ainsi, le tissu conjonctif (tissu de remplissage et de soutien) est-il constitué de cellules éparses et d'une grande quantité de protéines fibreuses : kératine, collagène, élastine.
Un modèle animal de malformations cardiovasculaires présentes dans le Syndrome de Williams-Beuren
Résumé
Les fibres élastiques sont responsables des propriétés élastiques des tissus extensibles, comme les vaisseaux sanguins, la peau et les poumons. Elles sont constituées à 90% d'élastine, principale responsable de leurs propriétés élastiques, et de microfibrilles dont les composants principaux sont les fibrillines-1 et -2.
Dans la paroi des grosses artères, les fibres élastiques sont organisées en lames élastiques concentriques alternant avec des couches de cellules musculaires lisses. Cet arrangement est à l'origine de la fonction artérielle de lissage du flux sanguin pulsatile sortant du cœur, appelé effet Windkessel : les artères se distendent sous la pression du sang éjecté par le cœur en systole, emmagasinant de l'énergie qu'elles restituent en diastole permettant de maintenir une pression élevée et un flux sanguin dans le vaisseau entre deux éjections de sang par le coeur.
Par ailleurs, les travaux de ces dernières années ont montré une forte corrélation entre la désorganisation des fibres élastiques et la dérégulation de la prolifération des cellules musculaires lisses vasculaires ou des cellules de la peau. Ces résultats ont été obtenus au cours de l'étude de plusieurs pathologies des artères, comme la sténose supravalvulaire aortique et le Syndrome de Williams-Beuren (SWB), liés à un déficit génétique en élastine, ou encore le syndrome de Marfan, lié à un déficit génétique en fibrilline-1.
L'étude de souris knock-out pour l'élastine (Eln) ou invalidées pour la fibrilline-1 (Fib-1), modèles d'études de ces pathologies, ont permis de mieux comprendre les conséquences de ces déficits. Chez la souris, le déficit en élastine (Eln-/- ou Eln+/-) conduit à de nombreuses modifications morphologiques, comme un allongement des vaisseaux, une augmentation du nombre de lames élastiques, et un accroissement de leur résistance.
D'autre part, nos études de biomécanique mettent en évidence une réduction générale des diamètres artériels chez les souris Eln+/-, associée à une distensibilité réduite, une participation anormale et accrue des cellules vasculaires dans le contrôle de la mécanique des grosses artères (souris Eln-/-), et une hypertension liée à une élévation du taux de rénine sanguin. Les fonctions vasomotrices des cellules vasculaires sont aussi touchées puisque une dysfonction majeure des cellules endothéliales apparaît au cours du vieillissement dans les artères des souris Eln+/- : aucune vasodilatation induite par l'acétylcholine n'est observée dans les artères de ces souris.
Nous poursuivons l'exploration fonctionnelle de ces modèles en infléchissant nos axes d'étude vers l'analyse des mécanismes mis en œuvre dans l'apparition des différents phénotypes observés chez ces souris, en lien avec les pathologies humaines. De plus, chez les souris ELN+/-, nous tentons de mettre au point un traitement pharmacologique (minoxidil) induisant une surexpression du seul allèle fonctionnel du gène de l'élastine, ceci afin d'obtenir une réversion du phénotype anormal vers un phénotype normal.
Des réversions de la mécanique artérielle ont déjà été observées chez la souris vieillissante suite à un traitement au minoxidil ; un traitement sur des souris jeunes Eln+/- est en cours. L'objectif est de pouvoir transposer ce traitement chez l'humain : Projet européen ELAST-AGE, projet AFM, et Programme Hospitalier de Recherche Clinique national initié en 2005 intitulé « Efficacité du minoxidil chez les enfants atteints du SWB: un essai clinique randomisé
CV : Gilles Faury, Docteur en Biologie de l'Université de Grenoble I, également titulaire d'un DEA en Sciences de l'Education, est Professeur des Universités à Grenoble. Il développe des modèles de fibres élastiques, leur développement et leur vieillissement, des modèles murins et leurs applications aux maladies génétiques liées à un déficit en élastine ou fibrillines, dont le SWB.
Marion Coquand-Gandit, Mylène Pezet et Gilles Faury
Université de Grenoble I, Grenoble
