Le syndrome

 

Le syndrome de Williams-Beuren est une des trois formes de sténoses supra valvulaires aortiques qui sont soit sporadiques (50 % des cas), soit familiales (20 %), soit syndromiques (28 à 50 %).

Décrit pour la première fois en 1961 par le Dr Williams le syndrome est une maladie du développement, de transmission autosomique dominante, touchant le tissu conjonctif et le système nerveux central.

Étiopathogénie

L'entité décrite par les Dr Williams et Beuren associe principalement des anomalies cardiovasculaires, une dysmorphie craniofaciale et des troubles cognitifs avec des symptômes très divers.

En 1993, l'équipe de Keating a démontré que le syndrome de Williams-Beuren est dû à une microdélétion monosomique dans la région 7q11.23 du bras long du chromosome 7, responsable d'une haplo-insuffisance pour plusieurs gènes contigus.

Des études récentes on estimé sa prévalence à 1/7500 naissances vivantes et touche à égalité les deux sexes, sans dominante ethnique.

Cette délétion est une délétion de novo dans la grande majorité des cas et est identique pour la majorité des personnes. Elle est due à une duplication génomique qui prédispose à la survenue d'événements de recombinaison inégale. Le marquage par immunofluorescence de la région 7 q 11-23 (FISH) permet de faire le diagnostic dans plus de 90 % des cas. La délétion du gène de l'élastine dans cette région est responsable des manifestations cardiovasculaires observées ; le rôle des gènes contigus dans le phénotype du syndrome de Williams et Beuren reste à démontrer.

La prise en charge des patients est complexe, multidisciplinaire.

Morphologie craniofaciale

Le faciès dysmorphique est un des éléments du diagnostic.

Les anomalies faciales les plus fréquentes sont :

Un front large et bombant

Un tissu périorbitaire « gonflé »,

Un épicanthus,

Un nez retroussé, un philtrum long,

Une large bouche et un menton pointu.

On observe également au cours du syndrome de Williams-Beuren une raucité de la voix, des anomalies dentaires (écartement interdentaire, microdontie) dont le traitement précoce évite l'apparition d'une malocclusion dentaire.

S'y associent un blanchiment des cheveux et un vieillissement cutané précoce chez l'adulte jeune.

Particularités oculaires

L'existence d'anomalies oculaires justifie la pratique systématique d'un examen ophtalmologique : iris étoilé (anomalies de structure de l'iris antérieure retrouvée chez 74 % environ des patients), strabisme (29 à 74 %), tortuosité des vaisseaux rétiniens, hypermétropie.

Croissance

Une petite taille est observée chez environ 50 % des personnes.

Le retard de croissance intra-utérin et postnatal est constant jusqu'à l'âge de 4 ans avec une normalisation progressive ensuite ; le retard statural est modéré mais peut être aggravé par une puberté précoce ou des limitations articulaires.

Développement psychomoteur

Un retard de développement psychomoteur est présent chez tous les enfants.

Le langage, l'adaptabilité et les réactions sociales sont mieux développés que la motricité. À l'adolescence, on observe un déficit moteur persistant mais modéré avec notamment des anomalies du tonus musculo-tendineux et une limitation de la mobilité articulaire.

Le retard mental observé peut éventuellement orienter vers une scolarisation en milieu adapté.

La stimulation psychomotrice, la kinésithérapie et l'ergothérapie sont d'une aide précieuse, surtout chez le petit enfant. Certains traits de personnalité sont souvent retrouvés. En effet, les personnes atteintes du syndrome de Williams sont généralement sociables, bavards, irritables et anxieux.

Fonctions rénales

Les atteintes malformatives ou fonctionnelles sont fréquentes dans le syndrome de Williams.

Les anomalies malformatives rénales incluent l'aplasie, l'hypoplasie, la duplication, le rein de fer à cheval.

La diverticulose vésicale est fréquente et responsable d'énurésie. Les anomalies fonctionnelles retrouvées sont l'insuffisance rénale et le reflux vésico-urétéral. La sténose artérielle est fréquente, observée dans 40 à 50 % des cas, notamment chez les patients les plus âgés et ceux ayant une cardiopathie sévère.

Hypercalcémie

L'hypercalcémie, et une toxicité ou hypersensibilité à la vitamine D, ont été évoqués dans la genèse des anomalies vasculaires, craniofaciales et dentaires. Cependant, l'hypercalcémie est inconstante et transitoire ; différents travaux en cours s'orientent plus vers un déficit en sécrétion de calcitonine.

Manifestations vasculaires

Les manifestations cardiovasculaires du syndrome de Williams et Beuren sont présentes chez environ 3/4 des personnes et associent en général au moins deux anomalies : sténose aortique supravalvulaire et sténose artérielle pulmonaire sont les plus fréquentes.

Dans la plupart des cas le diagnostic est fait dans la petite enfance (pour les formes sévères avant 10 ans) mais peut être retardé ou fortuit, l'atteinte cardiaque étant souvent bien tolérée et le souffle parfois considéré comme fonctionnel.

Hypertension artérielle

L'hypertension artérielle systémique est une complication fréquemment retrouvée (40 %) chez les patients, notamment les plus âgés. Elle peut être secondaire à l'insuffisance rénale sur néphrocalcinose, à une sténose des artères rénales, à une hypoplasie ou à une coarctation étendue de l'aorte.

La différence de pression artérielle au niveau des membres supérieurs est spécifique des sténoses supravalvulaires aortiques et traduit un débit préférentiel du jet aortique post-sténotique vers le tronc brachio-céphalique sans qu'il y ait de sténose au niveau des gros troncs de la base.

Élastine

L'élastine est une protéine de la matrice extracellulaire qui, associée à d'autres macromolécules du tissu conjonctif telles que les collagènes, confère au tissu conjonctif son élasticité. La teneur en élastine varie selon les tissus et est importante au niveau des gros vaisseaux (33 % de l'aorte thoracique humaine). Au niveau vasculaire, la majeure partie de l'élastine est synthétisée par les cellules musculaires lisses mais aussi par les cellules endothéliales de l'intima. La séquence primaire de l'élastine a été élucidée en totalité par le séquençage du gène ELN.

Il existe une fréquence de séquence Alu quatre fois plus élevée que celle existant en moyenne dans le génome humain au locus du gène ELN, localisé en 7q21-23. Cette caractéristique pourrait favoriser la survenue de recombinaison entre ces séquences répétitives. La délétion du gène ELN par recombinaison homologue est létale pour les souris ELN­/­ quelques jours après leur naissance car elle entraîne une obstruction aortique secondaire à une hypoplasie et à une prolifération de cellules musculaires lisses aortique débutant après le 17e jour de gestation. Cette expérience confirme le rôle déterminant de l'élastine dans la morphogenèse artérielle en stabilisant la structure artérielle, en régulant la prolifération et l'organisation des cellules musculaires lisses vasculaires.

Facteurs de gravité

La taille de la microdélétion chromosomique ne prédit pas la sévérité des atteintes cardiovasculaires au cours du syndrome de Williams-Beuren. Le pronostic est lié à l'importance des atteintes cardiovasculaires développées avant l'âge de 10 ans.

Prise en charge thérapeutique

Elle est multidisciplinaire. La surveillance des atteintes cardiovasculaires (examen clinique, pression artérielle, électrocardiogramme, échocardiographie) doit être annuelle. En effet, la prise en charge chirurgicale précoce des sténoses aortiques supravalvulaires sévères, avant l'apparition d'une insuffisance cardiaque irréversible, est de bon pronostic.

Les séquelles chirurgicales possibles sont une insuffisance aortique ou une sténose valvulaire aortique résiduelle. L'angioplastie endoluminale des sténoses aortiques semble peu efficace du fait du caractère épais et fibreux des parois vasculaires mais cet abord thérapeutique reste en cours d'évaluation. La prise en charge médicale associe le traitement de l'hypertension artérielle à celui de l'insuffisance cardiaque.

Fichier pour les familles (actualisé en 2012) : VOIR

Fichier pour les professionnels: VOIR

le site du réseau Vivre avec une Anomalie du Développement en Languedoc Roussillon vient de mettre en ligne un tout nouveau guide pratique sur le syndrome de Williams et Beuren : VOIR

 

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